Abstract 4141043: Upregulation of Dynamin 2 (DNM2) Increases Mitochondrial Fission and Cell Proliferation in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Mitochondrial fission is mediated by dynamin related protein-1 (Drp1) activation; however, to complete fission, we have evidence that Drp1 requires assistance from the GTPase dynamin 2 (DNM2). Hypothesis: DNM2 interacts with Drp1 to regulate mitotic fission and cell cycle progression, permitting the hyperproliferative phenotype of pulmonary artery smooth muscle cells (PASMC) in pulmonary arterial hypertension (PAH). Methods: Colocalization of Drp1 and DNM2 was assessed using STED super resolution confocal microscopy. Interaction of Drp1 and DNM2 was confirmed by immunoprecipitation. The role of DNM2’s GTPase domain in mitochondrial targeting was assessed by heterologous expression of truncated constructs. Changes in transcriptomic signature from silencing DNM2 in PAH human PASMC (hPASMC) were measured by RNA-seq. DNM2 expression in control vs PAH was quantified in hPASMC (n=4-5/group) and lungs from human (n=5/group), monocrotaline (MCT) (n=4-5/group) and SU5416/hypoxia (Su/Hx) (n=4-5/group) induced rodents using immunoblots, immunohistochemistry and immunofluorescence. DNM2’s effects on cell proliferation, cell cycle and apoptosis were assessed by flow cytometry. siDNM2 was nebulized to rats with established MCT-PAH. Results: DNM2 is significantly increased in human and rodent PAH and silencing DNM2 reduces mitochondrial fission and cell proliferation and induces apoptosis and cell cycle blockade in the G0/G1 phase in PAH PASMC. DNM2 and Drp1 interact at mitochondrial fission sites. DNM2’s translocation to the mitochondria is Drp-dependent and requires DNM2’s GTPase domain. Silencing DNM2 downregulates the Regulator of Cell Cycle, RGCC . Augmenting DNM2 in normal PASMC induces mitochondrial fission and cell proliferation. miR-124-3p, which negatively regulates DNM2, is decreased in PAH PASMC. Augmenting miR-124-3p decreases DNM2 expression, inhibits fission and proliferation and induces apoptosis in PAH PASMC. Silencing STAT3 (also negatively regulated by miR-124-3p) reduces DNM2 and inhibits fission. siDNM2 regresses PAH in MCT-PAH rats. Conclusion: DNM2 binds to Drp1 and translocates to mitochondria, regulating fission. A pathological increase in DNM2 expression, driven by decreased miR-124a-3p and STAT3 activation, increases mitochondrial fission, proliferation and inhibits apoptosis in PAH PASMC. DNM2 regulates cell proliferation via RGCC. DNM2 is a fission mediator and its regulatory pathway offers potential PAH therapeutic targets.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».