Abstract 4141501: 9p21.3 variants drive coronary calcification by suppressing statherin expression
Notice bibliographique
Résumé
Background: Genetic variants on chromosome 9 at p21.3 confer a heightened risk of atherosclerosis and coronary artery calcification. The 9p21.3 variants cause the selective expression of non-coding RNA transcripts (ANRIL) that regulate many genes through ALU element mediated silencing. However, to date, none of these regulated genes account for the effect of 9p21.3 variants on coronary calcification. Methods and Results: To identify genes differentially regulated by the 9p21.3 risk variants, primary human aortic smooth muscle cells (HAoSMCs) from 11 different donors genotyped for 9p21.3 risk variants (n=3-4/genotype) were analyzed for whole-genome expression using microarrays. We identified the mRNA for the hydroxyapatite-binding protein statherin as the most impacted by 9p21.3 genotypes—its mRNA was silenced in carriers homozygous for risk variants. Transfection of ANRIL with an expression plasmid bearing the ALU element from the first intron of the Statherin gene silenced statherin expression. HAoSMCs also express another hydroxyapatite binding protein called matrix GLA protein (MGP). Mice lack a native statherin gene, and if they lose the Mgp gene, they develop severe arterial calcification and die of aortic rupture. In contrast, humans with MGP deficiency (aka Keutel syndrome) rarely develop calcified arteries, suggesting that statherin might compensate for MGP loss. As has been reported for MGP, statherin was found to inhibit bone morphogenic protein 4 (BMP4)-dependent activation of a BMP-responsive luciferase reporter, suggesting functional redundancy of statherin and MGP to inhibit arterial calcification. Lentiviral vectors expressing human statherin blocked calcification of primary aortic smooth muscle cells from Mgp KO mice. Furthermore, expression of human statherin from a transgene conditionally recombined only in smooth muscle cells prevented arterial calcification in Mgp KO mice. Conclusion: The 9p21.3 risk variants expedite arterial calcification by suppressing statherin expression. Since microcalcifications hasten atherosclerosis, targeting this statherin-dependent mechanism could reduce atherosclerotic burden and benefit up to 75% of individuals of European and Asian ancestry that carry the 9p21.3 risk variants.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».