Abstract 4139465: Integrin α5β1 represents a novel therapeutic target to improve vascular remodeling in pulmonary arterial hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by progressive obstruction and decreased compliance of pulmonary arteries (PA), leading to right ventricular failure and premature death. Sustained proliferation and resistance to apoptosis of PAs smooth muscle and endothelial cells (PASMCs, PAECs) and accumulation of extracellular matrix (ECM) elements are key features contributing to vascular remodeling. Integrins, members of the cell adhesion receptor superfamily, are known to promote cell proliferation and survival through ECM binding. Despite the recognition of the role of ECM elements in vascular remodeling in PAH, the contribution of integrins remains poorly studied. We hypothesized that integrin signaling could promote PAH-PASMCs and PAH-PAECs proliferation and resistance to apoptosis contributing to vascular remodeling. Methods&Results: Using Western blot (WB) and Meso Scale Discovery, we found that α5β1 was upregulated in distal PAs, PA smooth muscle cells (PASMC) and PA endothelial cells (PAEC) from PAH patients compared to controls. Small molecule, antibody (M200), or siRNA-mediated inhibition of α5β1 decreased PAH-PASMC and PAH-PAEC proliferation (WB, MCM2 and Ki67 labeling), resistance to apoptosis (WB, Survivin and Annexin V labeling) and migration (scratch test assay). RNA sequencing analysis revealed that inhibition of α5β1 regulates a FOXM1-dependant gene network through the activation of focal adhesion kinase, resulting in mitotic defects (Immunofluorescence: α-tubulin and pericentrin labeling). In vivo , in both monocrotaline and Sugen/hypoxia rats with established PAH, inhibition of α5β1 using a small molecule inhibitor or a neutralizing antibody alone or in combination with macitentan and tadalafil improved hemodynamics (RHC and echocardiography: mean pulmonary arterial pressure, cardiac output, pulmonary artery acceleration time) and vascular remodeling (Elastica Van Gieson staining). Ex vivo , inhibition of α5β1 decreased vascular remodeling in human precision-cut lung slices (PCLS) from PAH patients and attenuated growth factors-induced vascular remodeling in control PCLS. Conclusion: Integrin α5β1 plays a key role in vascular remodeling in PAH and represents a novel therapeutic target.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,011 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».