Abstract 4139022: Targeting Aurora Kinase B Improves Vascular Remodeling in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a progressive and fatal disease characterized by pulmonary artery (PA) remodeling. Extensive proliferation of PA smooth muscle cells (PASMCs) is perhaps the most important feature of PAH accounting for vascular remodeling for which current treatments have limited efficacy. Methods and Results: To discover novel actionable targets involved in vascular remodeling, we performed a comparative RNA-sequencing analysis between control and PAH-PASMCs, and next enriched our experiment with two publicly available datasets conducted on comparable cell lines. After merging the three datasets, 136 genes were found to overlap, of which 126 and 10 were up- and down-regulated in PAH-PASMCs, respectively. A connectivity map analysis using SigCom Library of Integrated Network-based Cellular Signatures was performed on the commonly upregulated genes and identified an aurora kinase B (AURKB) inhibitor as the top reverser drug of PAH-PASMCs gene signature. In this regard, aurora kinase B (AURKB), known to play a critical role in the onset and progression of mitosis, was present among the overlapping upregulated genes in PAH-PASMCs. Further experiments revealed that FOXM1 positively regulates AURKB expression. Pharmacological (Barasertib) and molecular (siRNA) inhibition of AURKB reduced PAH-PASMC proliferation (EDU incorporation, Ki67 labeling&WB PLK1), survival (TUNEL assay,&WB Survivin) and was associated with mitotic defects. Acquisition of a senescence-like phenotype was observed in PAH-PASMCs that escaped apoptosis following AURKB inhibition (SA-βGal, p21, p53, SASP…). Barasertib treatment significantly improved pulmonary vascular remodeling and hemodynamics in MCT and Su/Hx rats with established PAH (RHC&EVG) and resulted in a marked increase in p21 in small PAs. Similar effects were also observed in human precision-cut lung slices isolated from PAH patients. Finally, the combination of Barasertib with the p21 attenuator UC2288 was more effective in reducing vascular remodeling in Su/Hx rats than either drug alone (EVG, RHC, echocardiography). Conclusion: Our research identified AURKB as a novel therapeutic target and suggests that combining anti-remodeling drugs with senotherapeutics may be more effective in counteracting vascular remodeling in PAH.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».