Abstract 4139371: Treatment of pulmonary arterial hypertension by blocking integrin a5b1, a potential disease-modifying strategy
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is marked by pathological remodeling of distal arteries, driven by hyperplasia of pulmonary arterial smooth muscle cells (PASMCs), dysfunction of pulmonary arterial endothelial cells (PAECs), and increased deposition of the extracellular matrix (ECM). Hypothesis: Considering the crucial role of ECM in vascular restructuring, we investigated the potential of therapeutically targeting a5b1, a fibronectin-binding integrin involved in cell proliferation and angiogenesis, for PAH treatment. Aim: To evaluate the therapeutic potential of targeting a5b1 for the treatment of PAH. Methods: We have developed potent, orally bioavailable small molecule inhibitors (SMis) and monoclonal antibodies (mAbs) targeting a5b1 to evaluate its therapeutic potential. The effect of a5b1 inhibition was assessed in cultured PASMCs, human precision-cut lung slices (PCLS), and a rat Sugen/hypoxia PAH model. Results: PAH patients exhibited increased expression of fibronectin and a5b1 in distal pulmonary arteries. Selective inhibition of a5b1 in cultured PASMCs modulated multiple pathways involved in cell cycle regulation at both transcriptional and post-transcriptional levels, thereby blocking cellular proliferation. PCLS treated with a5b1 inhibitors showed decreased expression of pathways involved in ECM deposition and reduced levels of smooth muscle cell markers. In the rat Sugen/hypoxia PAH model, a5b1 inhibition with either an SMi or mAb significantly improved cardiac and vascular function by reducing pulmonary arterial wall thickness, right ventricular hypertrophy, and fibrosis. Cardiac improvement is further evidenced by a reduction in circulating NT-proBNP and NT-proANP levels. Conclusion: These findings reveal a previously underappreciated role for a5b1 in PAH pathogenesis and support the potential of a5b1 inhibition as a disease-modifying therapeutic strategy for managing PAH.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».