Single cell variant to enhancer to gene map for coronary artery disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Although genome wide association studies (GWAS) in large populations have identified hundreds of variants associated with common diseases such as coronary artery disease (CAD), most disease-associated variants lie within non-coding regions of the genome, rendering it difficult to determine the downstream causal gene and cell type. Here, we performed paired single nucleus gene expression and chromatin accessibility profiling from 44 human coronary arteries. To link disease variants to molecular traits, we developed a meta-map of 88 samples and discovered 11,182 single-cell chromatin accessibility quantitative trait loci (caQTLs). Heritability enrichment analysis and disease variant mapping demonstrated that smooth muscle cells (SMCs) harbor the greatest genetic risk for CAD. To capture the continuum of SMC cell states in disease, we used dynamic single cell caQTL modeling for the first time in tissue to uncover QTLs whose effects are modified by cell state and expand our insight into genetic regulation of heterogenous cell populations. Notably, we identified a variant in the COL4A1 / COL4A2 CAD GWAS locus which becomes a caQTL as SMCs de-differentiate by changing a transcription factor binding site for EGR1/2. To unbiasedly prioritize functional candidate genes, we built a genome-wide single cell variant to enhancer to gene (scV2E2G) map for human CAD to link disease variants to causal genes in cell types. Using this approach, we found several hundred genes predicted to be linked to disease variants in different cell types. Next, we performed genome-wide Hi-C in 16 human coronary arteries to build tissue specific maps of chromatin conformation and link disease variants to integrated chromatin hubs and distal target genes. Using this approach, we show that rs4887091 within the ADAMTS7 CAD GWAS locus modulates function of a super chromatin interactome through a change in a CTCF binding site. Finally, we used CRISPR interference to validate a distal gene, AMOTL2 , liked to a CAD GWAS locus. Collectively we provide a disease-agnostic framework to translate human genetic findings to identify pathologic cell states and genes driving disease, producing a comprehensive scV2E2G map with genetic and tissue level convergence for future mechanistic and therapeutic studies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».