Abstract 4145905: NLRP3 signaling in rodent and human right ventricular failure is sexually dimorphic and regulated by 17β-estradiol via estrogen receptor α
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Estrogen receptor α (ERα) promotes cardioprotective signaling in right ventricle cardiomyocytes (RVCMs). NLRP3 inflammasome activation in macrophages contributes to RV failure (RVF) development in pulmonary hypertension (PH). However, NLRP3 signaling in RVCMs has not been studied. We hypothesized that NLRP3 inflammasome activation mediates RVCM contractile dysfunction and is attenuated by 17β-estradiol (E2) via ERα. Methods: RVs from male or female PH patients with RVF were assessed for NLRP3 activation by analyzing RNA-seq and proteomics data, plus staining for NLRP3 and its binding partner ASC. Male or female human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs) were treated with endothelin-1 (ET1) ± E2. RVCMs were isolated from male or female monocrotaline (MCT) or pulmonary artery banding (PAB) rats. RVCMs were also isolated from healthy rats and treated with ET1 ± E2 in vitro. Male or female ERα loss-of-function mutant (ERα mut )] rats were employed to study effects of ERα. NLRP3 activation in RVCMs and iPSC-CMs was assessed by NLRP3-ASC colocalization and activation of downstream targets. RVCM contractility and cytosolic calcium (c-Ca 2+ ) were evaluated via IONOPTIX system. P<0.05 was considered significant. Results: RNA-seq, proteomics, and immunofluorescence studies revealed that upregulation of NLRP3 activity and signaling in human RVF are more pronounced in males (p<0.05 for all comparisons). In male patients, NLRP3 activation was inversely correlated with cardiac index (p<0.05). In pilot studies, NLRP3 was more activated in male vs female ET1-treated iPSC-CMs. RVCMs from male, but not female, MCT- or PAB-rats demonstrated increased NLRP3-ASC colocalization (p<0.05). RVCMs treated with ET1 exhibited more NLRP3 activation and contractile dysfunction than female RVCMs (p<0.05). E2 treatment in male WT RVCMs reduced NLRP3-ASC co-localization and increased Ca 2+ dependent contractility (p<0.05). E2 treatment in male iPSC-CMs trended to prevent ET1-induced NLRP3 activation. E2’s inhibitory effects on NLRP3 activation, NLRP3-induced contractile dysfunction, and c-Ca 2+ in male WT RVCMs were abrogated in ERα mut RVCMs (p<0.05). Conclusion: NLRP3 activation in human and rat RVF as well as NLRP3-induced contractile dysfunction in human iPSC-CMs and rat RVCMs exhibit a male bias. E2, via ERα, prevents NLRP3 activation and NLRP3-induced contractile dysfunction. Inhibiting NLRP3 via E2-ERα may be a novel treatment strategy for RVF.
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Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,009 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».