Simulating New Fusidic Acid Derivatives to Target Gram‐Positive Bacteria by Using Computational Methods
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Gram‐positive bacteria represent a significant threat due to their resistance to conventional antibiotics. This study employs computational methods to investigate fusidic acid (FA) derivatives ( 1 – 24 ) as potential antibiotics against Gram‐positive bacteria. Techniques such as density functional theory calculations, molecular docking, and molecular dynamics simulations were utilized to evaluate ligand interactions with target proteins Staphylococcus aureus ( S. aureus ) elongation factor G ( fusA) (2XEX), fusidic acid resistance protein ( fusB ) (4ADN), and fusidic acid resistance protein ( fusC ) (2YB5), comparing them to established antibiotics (ceftobiprole, linezolid, vancomycin). Notably, ligand 16 demonstrated a remarkable binding affinity to the S. aureus elongation factor G protein (−8.7 kcal mol⁻¹), closely aligning with both in vitro and in vivo results and outperforming fusidic acid and reference drugs. In silico methods (SwissADME, AdmetSAR, Molinspiration, Molsoft) were used to assess pharmacokinetics and drug‐likeness. Molecular dynamics (MD) simulations confirmed superior S. aureus elongation factor G stability for ligands fusidic acid 1 , (Z)‐2‐((3R,4S,8S,9R,10S,11R,13S,14S,16S)‐16‐acetoxy‐3,11‐dihydroxy‐4,8,10,14‐tetramethylhexadecahydro‐17H‐cyclopenta[a]phenanthren‐17‐ylidene)‐5‐cyclohexylidene‐ pentanoic acid ( 14 ), (Z)‐2‐((3R,4S,8S,9R,10S,11R,13S, 14S,16S)‐16‐acetoxy‐3,11‐dihydroxy‐4,8,10,14‐tetramethylhexadecahydro‐17H‐cyclopenta[a]phenanthren‐17‐ylidene)‐5cyclohexylidenepentanoic acid ( 16 ), and (Z)‐2‐((3R,4S,8S,9R,10S,11R,13S,14S,16S)‐16‐acetoxy‐3,11‐dihydroxy‐4,8,10,14‐tetramethylhexadecahydro‐17H‐cyclopenta[a]phenanthren‐17‐ylidene)‐5‐cyclopentylidenepentanoic acid ( 17 ), with ligand 16 exhibiting exceptional stability across various temperatures, especially at human body temperature (310 K). Further molecular dynamics simulations of ligand 16 validated its robust stability and potential to disrupt S. aureus elongation factor G, supporting the docking results and showing strong consistency with in vitro and in vivo findings. Consequently, ligand 16 emerges as a promising candidate for further development as an anti‐Gram‐positive bacterial drug, pending validation through rigorous clinical trials.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».