Mutation of CRYAB encoding a conserved mitochondrial chaperone and antiapoptotic protein causes hereditary optic atrophy
Notice bibliographique
Résumé
The degeneration of retinal ganglion cells (RGC) due to mitochondrial dysfunctions manifests optic neuropathy. However, the molecular components of RGC linked to optic neuropathy manifestations remain largely unknown. Here, we identified a potentially novel optic atrophy-causative CRYAB gene encoding a highly conserved major lens protein acting as mitochondrial chaperone and possessing antiapoptotic activities. The heterozygous CRYAB mutation (c.313G>A, p. Glu105Lys) was cosegregated with autosomal dominant inheritance of optic atrophy in 3 Chinese families. The p.E105K mutation altered the structure and function of CRYAB, including decreased stability, reduced formation of oligomers, and decreased chaperone activity. Coimmunoprecipitation indicated that the p.E105K mutation reduced the interaction of CRYAB with apoptosis-associated cytochrome c and voltage-dependent anion channel protein. The cell lines carrying the p.E105K mutation displayed promotion of apoptosis and defective assembly, stability, and activities of oxidative phosphorylation system as well as imbalance of mitochondrial dynamics. Involvement of CRYAB in optic atrophy was confirmed by phenotypic evaluations of Cryabp.E105K-knockin mice. These mutant mice exhibited ocular lesions that included alteration of intraretinal layers, degeneration of RGCs, photoreceptor deficits, and abnormal retinal vasculature. Furthermore, Cryab-deficient mice displayed elevated apoptosis and mitochondrial dysfunctions. Our findings provide insight of pathophysiology of optic atrophy arising from RGC degeneration caused by CRYAB deficiency-induced elevated apoptosis and mitochondrial dysfunctions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».