Functional profiling of murine glioma models highlights targetable immune evasion phenotypes
Notice bibliographique
Résumé
Cancer-intrinsic immune evasion mechanisms and pleiotropy are a barrier to cancer immunotherapy. This is apparent in certain highly fatal cancers, including high-grade gliomas and glioblastomas (GBM). In this study, we evaluated two murine syngeneic glioma models (GL261 and CT2A) as preclinical models for human GBM using functional genetic screens, single-cell transcriptomics and machine learning approaches. Through CRISPR genome-wide co-culture killing screens with various immune cells (cytotoxic T cells, natural killer cells, and macrophages), we identified three key cancer-intrinsic evasion mechanisms: NFκB signaling, autophagy/endosome machinery, and chromatin remodeling. Additional fitness screens identified dependencies in murine gliomas that partially recapitulated those seen in human GBM (e.g., UFMylation). Our single-cell analyses showed that different glioma models exhibited distinct immune infiltration patterns and recapitulated key immune gene programs observed in human GBM, including hypoxia, interferon, and TNF signaling. Moreover, in vivo orthotopic tumor engraftment was associated with phenotypic shifts and changes in proliferative capacity, with murine tumors recapitulating the intratumoral heterogeneity observed in human GBM, exhibiting propensities for developmental- and mesenchymal-like phenotypes. Notably, we observed common transcription factors and cofactors shared with human GBM, including developmental (Nfia and Tcf4), mesenchymal (Prrx1 and Wwtr1), as well as cycling-associated genes (Bub3, Cenpa, Bard1, Brca1, and Mis18bp1). Perturbation of these genes led to reciprocal phenotypic shifts suggesting intrinsic feedback mechanisms that balance in vivo cellular states. Finally, we used a machine-learning approach to identify two distinct immune evasion gene programs, one of which represents a clinically-relevant phenotype and delineates a subpopulation of stem-like glioma cells that predict response to immune checkpoint inhibition in human patients. This comprehensive characterization helps bridge the gap between murine glioma models and human GBM, providing valuable insights for future therapeutic development.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».