CBX7 inhibitors affect H3K9 methyltransferase-regulated gene repression in leukemic cells
Notice bibliographique
Résumé
The epigenome of leukemic cells is dysregulated, and genes required for cell cycle arrest and differentiation may become repressed, which contributes to the accumulation of undifferentiated malignant blood cells. Here, we show that the Polycomb group protein CBX7 can interact with H3K9 methyltransferases EHMT1/2 and SETDB1. We aimed to assess whether combined interfering with these H3K9 methyltransferases and CBX7 could derepress target genes and thereby induce growth arrest of leukemic cells. We found that pharmacologic inhibition of CBX7 abolishes the interaction of CBX7 with EHMT1/2 and SETDB1 and subsequently reduces H3K9 methylation levels which reactivates target gene expression. Reversely, upon pharmacologic inhibition of H3K9 methyltransferases, CBX7 can take over gene repression. Finally, we found that combined inhibition of CBX7 and EHMT1/2 or SETDB1 had additive effects on reducing cell growth and inducing differentiation. However, we did not detect changes in epigenetic modifications, nor target gene derepression, after combination treatment. In contrast, CBX7 inhibitors alone did affect both Polycomb-associated H2Aub-mediated gene repression as well as H3K9 methyltransferase activity. Therefore, we suggest that CBX7 is a promising therapeutic target in leukemia, as its inhibition can reactivate Polycomb and H3K9 methyltransferase target gene expression.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».