CD33–CD123 IF-THEN Gating Reduces Toxicity while Enhancing the Specificity and Memory Phenotype of AML-Targeting CAR-T Cells
Pourquoi ce travail est dans la base
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Notice bibliographique
Résumé
Abstract Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy has remarkably succeeded in treating lymphoblastic leukemia. However, its success in acute myeloid leukemia (AML) remains elusive because of the risk of on-target off-tumor toxicity to hematopoietic stem/progenitor cells (HSPC) and insufficient T-cell persistence and longevity. Using a SynNotch circuit, we generated a high-precision “IF-THEN” gated logical circuit against the combination of CD33 and CD123 AML antigens and demonstrated antitumor efficacy against AML cell lines and patient-derived xenografts. Unlike constitutively expressed CD123 CAR-T cells, those expressed through the CD33 SynNotch circuit could preserve HSPCs and lower the risk of on-target off-tumor hematopoietic toxicity. These gated CAR-T cells exhibited lower expression of exhaustion markers (PD-1, TIM-3, LAG-3, and CD39), higher frequency of memory T cells (CD62L+CD45RA+), and enhanced expansion. Although targeting AML, the moderated circuit CAR signal also helped mitigate cytokine release syndrome, potentially addressing one of the ongoing challenges in CAR-T immunotherapy. Significance: Our study demonstrates the use of “IF-THEN” SynNotch-gated CAR-T cells targeting CD33 and CD123 in AML reduces off-tumor toxicity. This strategy enhances T-cell phenotype, improves expansion, preserves HSPCs, and mitigates cytokine release syndrome—addressing critical limitations of existing AML CAR-T therapies.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle