Understanding and overcoming innate and acquired MAPK inhibition resistance in anaplastic thyroid cancer
Notice bibliographique
Résumé
<h2>Summary</h2> Anaplastic thyroid cancer (ATC) is highly lethal. Although patients with the BRAF<sup>V600E</sup> alteration respond to the type I RAF inhibitor (RAFi) dabrafenib with trametinib, most rapidly develop adaptive or acquired resistance. Here, multi-region whole-genome, high-coverage whole-exome, and single-nuclei RNA sequencing of tumors from ATC patients undergoing type I RAFi and MEKi therapy reveals that reactivation of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway, along with immunosuppressive macrophage proliferation, may underlie the development of acquired resistance. Screening of several RAFi reveals that ATC cell lines are exquisitely sensitive to the type II RAFi naporafenib, which inhibits EphA2-mediated MAPK signaling. Further, naporafenib and trametinib overcome both innate and acquired treatment resistance to dabrafenib and trametinib in ATC cell lines and patient-derived xenograft models. Finally, we describe a mechanism of acquired resistance to naporafenib through compensatory mutations in <i>MAST1</i>. Taken together, our work rationalizes the clinical investigation of type II RAFi in the setting of thyroid cancer.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».