Validation and Implementation of Flow Cytometry Based Minimal Residual Disease (MRD) Assay for Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Clinical Studies
Notice bibliographique
Résumé
Background: With the advances made in novel anti-cancer therapies, Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) patient remission rates have significantly improved over the years. Minimal or measurable residual disease (MRD) is emerging as an independent predictor of progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in several heme indications and has been proposed as a potential surrogate endpoint for long term CLL survival in clinical trials. While next generation sequencing (NGS) methods are emerging for establishing MRD measurements in CLL, flow cytometry remains as an option of choice for measuring MRD in CLL. Methods: In order to assess MRD in CLL patients using flow cytometry, Labcorp Biopharma Services validated a CLL MRD assay that was initially developed by the European Research Initiative on CLL (ERIC) (Rawstron et al, 2013). Assay validation was performed in several Labcorp central laboratories across the globe using bone marrow and whole blood samples from both healthy donors and CLL patients, characterizing precision performance, sample stability and B CLL cells assay sensitivity. This validated assay has been utilized in several clinical studies including ELEVATE- TN (NCT02475681; Sharman JP, 2020) as part of exploratory endpoints with 10-4 cut-off. Results: Validation of this assay demonstrated good performance for critical reportable measurement CLL B cells with a lower limit of quantitation (LLOQ) of 0.009%/of total nucleated cells (TNC) and 0.008% of TNC for whole blood and bone marrow respectively and when target total events is set at 2x106 cells in total. Using a similar setup, we also demonstrated an ambient specimen stability for CLL B cells of 72 hours for whole blood samples and 48 hours for bone marrow samples. Precision performance for repeatability and reproducibility for both matrices was below ≤10% CV, confirming high readout precision and suitability of the assay for implementation in multi-centric clinical trials. As part of the exploratory endpoints from the ELEVATE- TN study, peripheral blood samples were collected from patients in complete remission (CR) or complete remission with incomplete count recovery (CRi). Patients with CR or CRi in the acalabrutinib-obinutuzumab arm achieved higher rates of undetectable MRD (uMRD) in peripheral blood samples vs patients with CR or CRi receiving acalabrutinib monotherapy and chlorambucil-obinutuzumab (40.9% vs 8.8% and 8.3%, respectively). Conclusions: Validated six- color flow cytometry CLL- MRD assay is a robust test that has been successfully implemented (exploratory) and proven useful for global clinical studies, as demonstrated by clinical results obtained in ELEVATE-TN study. This flow cytometry assay is being implemented in several global clinical studies as an endpoint (secondary) including in an ongoing phase 3 study AMPLIFY (ACE-CL-311; NCT03836261).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,040 | 0,023 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,002 |
| Communication savante | 0,003 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».