Assessing the diagnostic impact of blood transcriptome profiling in a pediatric cohort previously assessed by genome sequencing
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Despite advances in diagnostic testing and genome sequencing, the majority of individuals with rare genetic disorders remain undiagnosed. As a complement to genome sequencing, transcriptional profiling can provide insight into the functional consequences of DNA variants on RNA transcript expression and structure. Here we assessed the utility of blood derived RNA-seq in a well-studied, but still mostly undiagnosed, cohort of individuals who enrolled in the SickKids Genome Clinic study. This cohort was established to benchmark the ability of genome sequencing technologies to diagnose genetic diseases and has been subjected to multiple analyses. We used RNA-seq to profile whole blood RNA expression from all probands for whom a blood sample was available (n=134). Our RNA-centric analysis included differential gene expression, alternative splicing, and allele specific expression. In one third of the diagnosed individuals (20/61), RNA-seq provided additional evidence supporting the pathogenicity of the variant found by prior DNA-based analyses. In 2/61 cases, RNA-seq changed the GS-derived genetic diagnosis ( EPG5 to LZTR1 in an individual with a Noonan syndrome-like disorder) and discovered an additional relevant gene ( CEP120 in addition to SON in an individual with ZTTK syndrome). In ∼7% (5/73) of the undiagnosed participants, RNA-seq provided at least one plausible, potentially diagnostic candidate gene. This study illustrates the benefits and limitations of using whole-blood RNA profiling to support existing molecular diagnoses and reveal candidate molecular mechanisms underlying undiagnosed genetic disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».