PRIMAVERA: A Modular Phase I/II Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Efficacy of AZD3470, a Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) Inhibitor, in Participants with Relapsed/Refractory Hematologic Malignancies
Notice bibliographique
Résumé
Background and significance: PRMT5 is an enzyme that methylates arginine residues on many histone/non-histone proteins. It promotes oncogenesis through epigenetic control of gene expression, RNA splicing, and DNA repair. Methylthioadenosine phosphorylase (MTAP)-deficient tumor cells show accumulation of methylthioadenosine (MTA), an endogenous partial inhibitor of PRMT5. AZD3470 is an MTA-cooperative PRMT5 inhibitor that preferentially targets the MTA-bound state of PRMT5, sparing its inhibition in normal cells. While MTAP homozygous deletion is found in ≈15% of advanced solid cancers, >80% of classical Hodgkin lymphoma (cHL) samples have MTAP protein loss, potentially due to epigenetic silencing (ASH 2023, Abstract 4185). Here, we describe a phase I/II trial designed to assess AZD3470 as monotherapy and in combination with anticancer agents in participants with relapsed/refractory (R/R) hematologic malignancies. Study design and methods: PRIMAVERA (NCT06137144) is a modular, first-in-human phase I/II dose escalation and expansion study. Participants ≥18 years of age with histologically confirmed, measurable R/R cHL who have received ≥3 prior lines of therapy (including brentuximab vedotin and anti-PD-1 unless not indicated due to toxicity or not accessible) and meet hematologic criteria (Hb ≥10 g/dL, ANC ≥1.5x109/L, platelets ≥100x109/L) will be enrolled. In Module 1 Part A (dose escalation), participants will receive daily oral AZD3470 monotherapy to evaluate its safety, tolerability, pharmacokinetics/pharmacodynamics (PK/PD), and preliminary efficacy in a dose-escalation design. In Module 1 Part B, dose optimization/expansion cohorts will open at selected AZD3470 dose level(s) to further characterize safety, PK/PD, and efficacy. An interim safety and futility analysis will be conducted in Module 1 Part B and may trigger expansion at the recommended phase 2 dose (RP2D) of AZD3470 as monotherapy in participants with cHL (Module 1 Part C), as well as testing of AZD3470 in combination with anticancer agents in Module 2. Participants will be treated until progressive disease, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent. The primary objective is to assess the safety/tolerability of AZD3470 to determine the RP2D. The secondary objective is to assess preliminary efficacy (Lugano 2014 criteria). Exploratory objectives will evaluate the effect of AZD3470 on tumor biomarkers and correlation with response. Recruitment for dose escalation (Module 1 Part A) began in January 2024 and is ongoing. The study is planning to enrol across ≈20 sites and is currently enrolling in the following countries: South Korea, Australia, France, Italy, Spain, Germany, UK, and USA.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».