Lipid-based nanoparticles deliver mRNA to reverse the pathogenesis of lysosomal acid lipase deficiency in a preclinical model
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Lysosomal acid lipase (LAL) is the only known enzyme that degrades cholesteryl esters (CEs) and triglycerides (TGs) in the lysosomes. LAL deficiency (LAL-D) results in hepatosplenomegaly with extensive accumulation of CEs and TGs, and can in the most severe cases be a life-threatening condition in early infancy. Using messenger ribonucleic acid (mRNA) for protein replacement is an innovative approach for the treatment of genetic disorders, but is challenged by a safe and efficient mRNA delivery. Here, we generated a combinatorial library of lipid-based nanoparticles (LNPs) for mRNA delivery and screened it in vitro and in vivo, which yielded a new formulation with a superior potency than an FDA-approved nanoformulation. This formulation efficiently delivered LAL mRNA and restored LAL activity in liver and spleen, mediating significant reversal of the pathological progression in an aggressive preclinical model of LAL-D. In vivo, the new formulation also promoted a more sustained and quantitatively higher LAL expression. In addition, repeated administration regimen mitigated hepatosplenomegaly, and targeted lipidomic analysis revealed strong diminution of CEs and TGs and of toxic lipid species in the liver and spleen. Transcriptomic analysis showed significant attenuation of inflammatory processes, fibrosis and several pathological pathways associated to LAL-D. These findings provide strong evidence that the intracellular production of LAL via mRNA-LNP is a very promising approach for the chronic treatment of LAL-D and support the clinical translation of mRNA therapy to overcome the challenges associated with traditional enzyme replacement therapies. One Sentence Summary Screening of a mRNA-LNPs library yielded a formulation with outmost potency and mitigated the progression of LAL deficiency in a preclinical model.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».