Abstract IA014: Mechanistic insights for the advancement of PPARG inverse agonists in muscle invasive urothelial cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract In the last decade, genetic activation of PPARG in muscle invasive urothelial cancer (MIUC) has emerged as a potential therapeutic intervention point. More than two decades ago, the first PPARG covalent inverse agonist was described. While cellularly potent, subsequent drug discovery efforts to understand and improve the pharmacology of this initial inverse agonist were largely unsuccessful until quite recently. We have recently disclosed FX-909, a covalent inverse agonist of PPARG that shows durable tumor regressions in PPARG-activated xenograft models. Detailed structural, biochemical and medicinal chemistry studies were critical to both rational and rapid evolution from previously described covalent PPARG inverse agonists to FX-909, which exhibits both superior pharmacological and in vivo properties. Mechanistic understanding of the altered conformational landscape of PPARG in MIUC integrated with detailed insights into the covalent reaction coordinate of PPARG inverse agonists enabled the design of FX-909, specifically tailored to exhibit robust “conformational biasing” that counters the PPARG conformational “activation bias” observed in MIUC. Citation Format: Jacob I. Stuckey, Jennifer Mertz, Jonathan Wilson, Yong Li, Gregg Chenail, Miljan Kuljanin, James Audia, Robert Sims. Mechanistic insights for the advancement of PPARG inverse agonists in muscle invasive urothelial cancer [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Optimizing Therapeutic Efficacy and Tolerability through Cancer Chemistry; 2024 Dec 9-11; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2024;23(12_Suppl):Abstract nr IA014.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».