Adenosine Uptake through the Nucleoside Transporter ENT1 Suppresses Antitumor Immunity and T-cell Pyrimidine Synthesis
Notice bibliographique
Résumé
Immunosuppression by adenosine is an important cancer immune checkpoint. Extracellular adenosine signals through specific receptors and can be transported across the cell membrane through nucleoside transporters. Although adenosine receptors are well-known to regulate tumor immunity, the impact of adenosine transporters remains unexplored. In this study, we investigated the effect on tumor immunity of equilibrative nucleoside transporter-1 (ENT1), the major regulator of extracellular adenosine concentrations. Blocking or deleting host ENT1 significantly enhanced CD8+ T-cell-dependent antitumor responses. Tumors inoculated into ENT1-deficient mice showed increased infiltration of effector CD8+ T cells with an enhanced cytotoxic transcriptomic profile and significant upregulation of granzyme B, IFNγ, IL2, TNFα, and CXCL10. ENT1 deficiency was further associated with decreased tumor-infiltrating T regulatory cells and CD206high macrophages and suppressed CCL17 production. ENT1 deficiency notably potentiated the therapeutic activity of PD-1 blockade. T cells upregulated ENT1 upon activation, and blocking ENT1 enhanced their function when cocultured with cognate antigen/HLA-matched melanoma cells. Mechanistically, ENT1-mediated adenosine uptake inhibited the activity of phosphoribosyl pyrophosphate synthetase in activated T cells, thereby suppressing production of uridine 5'-monophosphate and its derivatives required for DNA and RNA synthesis. In summary, this study identified ENT1-mediated adenosine uptake as an important mechanism of adenosine-mediated immunosuppression and pyrimidine starvation that can be targeted to enhance antitumor T-cell responses. Significance: ENT1 is a potential therapeutic target to overcome immunosuppression induced by extracellular adenosine and to increase the activity of PD-1 blockade.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».