Abstract A015: Design and deciphering of precision peptide inhibitors for cancer stemness using generative deep learning and molecular dynamics simulations
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The use of artificial intelligence (AI) and machine learning (ML) for exploring vast amino acid sequence spaces has recently gained traction in the discovery of antibiotics and the design of biomaterials with a wide array of algorithms. However, despite some advancements, designing peptide inhibitors to specifically modulate protein-protein interactions remains a significant challenge. In this contribution, we explore the use of a Long Short-Term Memory (LSTM) network - a type of recurrent neural network - to model peptide sequences, given its ability to process sequential data and capture long-term dependencies, critical for peptide design. Our research focuses on developing precision peptides that target the interaction between the Notch intracellular domain (NICD) and CBF1/RBPJ transcription factors, key regulators of the Notch signaling pathway implicated in breast and pancreatic cancer stemness. We inferred hydrophobic, hydrophilic, van der Waals, and salt bridge interactions from experimentally determined three-dimensional protein complex structures, which were used for feature engineering via one-hot encoding. Peptides, each 20 amino acids in length, were generated using temperature scaling in the LSTM model. These peptides were then structurally optimized and subjected to molecular dynamics (MD) simulations, followed by molecular mechanics Poisson-Boltzmann surface area (MM/PBSA) analysis to assess their interactions and binding affinities with the Notch receptor. The MD simulations provide valuable molecular-level insights into the peptide-Notch interactions, helping to evaluate their binding strength. Further biological testing is underway to validate the efficacy of these lead peptide inhibitors and elucidate their molecular mechanisms in targeting cancer stem cells associated with breast cancer. Citation Format: Gurudeeban Selvaraj, Satyavani Kaliamurthi, Gilles H. Peslherbe. Design and deciphering of precision peptide inhibitors for cancer stemness using generative deep learning and molecular dynamics simulations. [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Optimizing Therapeutic Efficacy and Tolerability through Cancer Chemistry; 2024 Dec 9-11; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2024;23(12_Suppl):Abstract nr A015
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».