Abstract A016: Targeting calpain-1 and calpain-2 for prevention of breast cancer metastasis: In vivo insights and drug discovery approaches
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Calpain-1 and calpain-2 are heterodimeric calcium-dependent cysteine proteases composed of the catalytic subunits CAPN1 or CAPN2, respectively, and the common regulatory subunit CAPNS1. They are associated with cancer progression, metastasis, and treatment resistance in breast cancer. Here, we present novel insights into the therapeutic potential of calpain inhibition by combining genetic disruption and preclinical mouse tumor models and biosensor-based detection of calpain heterodimerization with ongoing efforts to discover small-molecule and peptide inhibitors. CRISPR-Cas9-mediated knockout of CAPN1, CAPN2, or CAPNS1 in MDA-MB-231 human triple-negative breast cancer (TNBC) cells revealed that disruption of both calpains, through CAPNS1 knockout, significantly reduced cell migration and inhibited spontaneous metastasis in a mouse orthotopic engraftment model by over 80%. Individual knockouts of CAPN1 or CAPN2 also reduced metastasis but to a lesser extent, highlighting the necessity of dual inhibition for optimal therapeutic effect. In parallel, we have been actively seeking small molecules and peptide inhibitors to target calpain through two approaches: inhibiting the PEF-PEF interaction that mediates heterodimerization using small molecules; and targeting the active site using a calpastatin (CAST)-based peptide. To identify small molecules capable of disrupting the PEF-PEF interaction, we conducted in silico screens of over 3.6 million compounds from several libraries. These compounds were evaluated based on their calculated binding affinity and potential to sterically hinder the conformational changes required for calpain activity. The CAST-based peptide inhibitor was designed based on the active site binding B-domain and tested on a purified calpain-2. These efforts lay the groundwork for novel therapeutic approaches targeting calpain-1 and calpain-2, which have emerged as promising targets for preventing metastasis in TNBC. We will present our progress in identifying and validating these small molecules and peptides for further development. Citation Format: Ivan Shapovalov, Pitambar Poudel, Shailesh K. Panday, Danielle Harper, Jung Yeon Min, Yan Gao, Kazem Nouri, Emil Alexov, Peter A. Greer. Targeting calpain-1 and calpain-2 for prevention of breast cancer metastasis: In vivo insights and drug discovery approaches. [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Optimizing Therapeutic Efficacy and Tolerability through Cancer Chemistry; 2024 Dec 9-11; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2024;23(12_Suppl):Abstract nr A016
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».