Abstract IA007: Preclinical Approaches to Discovery and Development of Novel Combination Therapies
Notice bibliographique
Résumé
Drug combinations provide an important tool to address the complexity of tumor biology, and the ability to drive deeper and more durable responses has led to many successful combination regimens in clinical use today. There are more possible novel combination regimens than can be feasibly explored clinically, and preclinical studies have become a common tool to identify and prioritize combinations partners for clinical investigation. Historically, these approaches have focused heavily on identification of synergy, however, a growing body of research is beginning to indicate that synergy may not be a key predictor of clinical utility. To better understand the role of synergy in combinations, we experimentally explored acquired resistance to combination therapies in preclinical models, and counterintuitively, find that combinations which derive activity through synergy rather than additivity can lead to less undesirable outcomes. Specifically, we find that the combinations which rely on synergy are more likely to develop resistance as well as demonstrate greater loss of combination activity upon acquisition of resistance than an equally active additive combination. We propose that instead of relying on synergy for combinations discovery, that a framework based on the 5Rs can be employed which emphasizes a more holistic view of combination rationale, development, and proposed clinical utility. We demonstrate the application of these principles to discovery of novel therapeutic agents in analysis of a large-scale pan-tumor screen, and how these factors can be used to identify novel rational combination partners linked to specific disease segments which drive activity in vivo. As more agents with novel mechanisms enter clinical development, preclinical studies will play an increasingly important role in designing combination regimens which can attack the tumor from multiple angles, leading to better activity, and present a more favorable therapeutic index. Citation Format: Jerome T. Mettetal Preclinical Approaches to Discovery and Development of Novel Combination Therapies. [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Optimizing Therapeutic Efficacy and Tolerability through Cancer Chemistry; 2024 Dec 9-11; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2024;23(12_Suppl):Abstract nr IA007
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».