Classifying covalent protein binders by their targeted binding site
Notice bibliographique
Résumé
Covalent protein targeting represents a powerful tool for protein characterization, identification, and activity modulation. The safety of covalent therapeutics was questioned for many years due to the possibility of off-target binding and subsequent potential toxicity. Researchers have recently, however, demonstrated many covalent binders as safe, potent, and long-acting therapeutics. Moreover, they have achieved selective targeting among proteins with high structural similarities, overcome mutation-induced resistance, and obtained higher potency compared to non-covalent binders. In this review, we highlight the different classes of binding sites on a target protein that could be addressed by a covalent binder. Upon folding, proteins generate various concavities available for covalent modifications. Selective targeting to a specific site is driven by differences in the geometry and physicochemical properties of the binding pocket residues as well as the geometry and reactivity of the covalent modifier "warhead". According to the warhead reactivity and the nature of the binding region, covalent binders can alter or lock a targeted protein conformation and inhibit or enhance its activity. We survey these various modification sites using case studies of recently discovered covalent binders, bringing to the fore the versatile application of covalent protein binders with respect to drug discovery approaches.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; les deux têtes enseignantes s’accordent sur ce qui est montré ici.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».