An overview of drug‐induced sodium channel blockade and changes in cardiac conduction: Implications for drug safety
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The human voltage‐gated sodium channel Nav1.5 (hNav1.5/SCN5A) plays a critical role in the initiation and propagation of action potentials in cardiac myocytes, and its modulation by various drugs has significant implications for cardiac safety. Drug‐dependent block of Nav1.5 current (INa) can lead to significant alterations in cardiac electrophysiology, potentially resulting in conduction slowing and an increased risk of proarrhythmic events. This review aims to provide a comprehensive overview of the mechanisms by which various pharmacological agents interact with Nav1.5, focusing on the molecular determinants of drug binding and the resultant electrophysiological effects. We discuss the structural features of Nav1.5 that influence drug affinity and specificity. Special attention is given to the concept of state‐dependent block, where drug binding is influenced by the conformational state of the channel, and its relevance to therapeutic efficacy and safety. The review also examines the clinical implications of INa block, highlighting case studies of drugs that have been associated with adverse cardiac events, and how the Vaughan‐Williams Classification system has been employed to qualify “unsafe” sodium channel block. Furthermore, we explore the methodologies currently used to assess INa block in nonclinical and clinical settings, with the hope of providing a weight of evidence approach including in silico modeling, in vitro electrophysiological assays and in vivo cardiac safety studies for mitigating proarrhythmic risk early in drug discovery. This review underscores the importance of understanding Nav1.5 pharmacology in the context of drug development and cardiac risk assessment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».