Phase 1/2 Study of the Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1 Inhibitor Linrodostat Mesylate Combined with Nivolumab or Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Solid Tumors or Hematologic Malignancies
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: To evaluate the safety, efficacy, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and biomarkers of linrodostat mesylate, a selective, oral indoleamine 2,3-dioxygenase 1 inhibitor combined with nivolumab ± ipilimumab in advanced solid tumors and hematologic malignancies. PATIENTS AND METHODS: In this phase 1/2 study, patients received once-daily linrodostat [part 1 (escalation), 25-400 mg; part 2 (expansion), 100 or 200 mg] plus nivolumab (480 mg every 4 weeks or 240 mg every 2 weeks) or triplet therapy (part 3, linrodostat 20-100 mg once daily; nivolumab 360 mg every 3 weeks or 480 mg every 4 weeks; ipilimumab 1 mg/kg every 6 weeks or every 8 weeks). Endpoints included safety and efficacy (coprimary; parts 2 and 3), pharmacokinetics, pharmacodynamics, biomarkers, and efficacy (part 1). RESULTS: A total of 55, 494, and 41 patients were enrolled in parts 1, 2, and 3, respectively. Linrodostat exposures exceeded predicted therapeutic target concentrations starting at 50 mg. Rates of grade 3/4 adverse events were 50.1% to 63.4%. The maximum tolerated linrodostat dose was 200 mg; dose-limiting toxicities were primarily immune-related. Responses were observed across different cohorts, study parts, and tumor types, particularly in immunotherapy-naïve patients. Kynurenine decreased with linrodostat + nivolumab regardless of response. In contrast, IFN-γ gene expression signature was associated with response; in nonmelanoma patients, a composite of low tryptophan 2,3-dioxygenase gene expression plus high IFN-γ signature was associated with response. CONCLUSIONS: Linrodostat + nivolumab ± ipilimumab demonstrated a manageable safety profile. Kynurenine changes supported indoleamine 2,3-dioxygenase 1 pathway inhibition but did not correlate with response. A composite biomarker of low tryptophan 2,3-dioxygenase expression plus high IFN-γ gene expression may predict response to linrodostat + nivolumab. See related commentary by Zang and Dorff, p. 2077.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».