Clinical modeling of motor function to predict treatment efficacy and enable in silico treatment comparisons in infantile‐onset Pompe disease
Notice bibliographique
Résumé
Infantile-onset Pompe disease (IOPD) is a rare, deadly, quickly-progressing degenerative disease. Even with life-sustaining treatment (e.g., alglucosidase alfa [ALGLU]), many patients experience continued motor impairment. The Mini-COMET trial evaluated avalglucosidase alfa (AVAL) versus ALGLU on motor and other outcomes in IOPD. However, treatment groups were imbalanced at baseline and the trial was not powered to directly compare treatments. To supplement this limited data, we developed a modeling and simulation approach to compare AVAL versus ALGLU head-to-head in in silico (i.e., computer-simulated) trials. We first developed a longitudinal clinical model to establish the relationship between changes in motor function and changes in urinary hexose tetrasaccharide (uHex4), an established biomarker in IOPD. This model was based on pooled data from Mini-COMET (n = 21) and COMET trials (n = 100 patients with late-onset Pompe disease, LOPD). We then conducted in silico trials mimicking Mini-COMET. Simulated trials were informed by motor data generated from the clinical model and uHex4 profiles simulated in a quantitative systems pharmacology model. The virtual IOPD population was based on observed Mini-COMET baseline characteristics but engineered to have well-balanced baseline characteristics across treatment cohorts. In silico trials showed that patients with IOPD would have the greatest improvements in motor function with AVAL 40 mg/kg every other week (Q2W), suboptimal improvement with ALGLU 40 mg/kg Q2W, and no improvement with ALGLU 20 mg/kg Q2W. This study provides information on the relative efficacy of IOPD treatments and mitigates the confounding effects of imbalanced treatment cohorts. Our approach could also be applied in other rare diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,004 | 0,004 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».