Activation of HSPA5 contributes to pazopanib-induced hepatotoxicity through <scp>l</scp>-ornithine metabolism pathway and endoplasmic reticulum stress
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVES: The clinical application of Pazopanib (Paz) is often accompanied by hepatotoxicity. However, the mechanisms of hepatic toxicity induced by pazopanib are not entirely clarified. METHODS: Male C57BL/6J mice were treated with pazopanib every day for 2, 4, or 8 weeks. Transcriptomics and metabolomics analyses of liver tissues were performed. In vitro experiments were carried out to estimate cell viability, apoptosis, and autophagy in L02 cells after Paz treatment. We also examined apoptosis and autophagy-related genes under 4-PBA, l-ornithine, nor-NOHA treatments, and HSPA5 knockdown. KEY FINDINGS: Repeated Paz treatment for 8 weeks resulted in more severe hypofunction of the liver in mice. Moreover, Paz treatment inhibited L02 cells cell viability in a dose-dependent manner. We also discovered activation of endoplasmic reticulum stress, apoptosis, and autophagy in Paz-treated L02 cells, as evidenced by the boosted expression of HSPA5, p-IRE1α, ATF4, ATF6, p-eIF2α, LC3, Beclin-1, and a decrease of phosphorylated PI3K, AKT, and mTOR levels. Moreover, 4-PBA, l-ornithine, and HSPA5 knockdown inhibited apoptosis and autophagy, while nor-NOHA weakened the effects of HSPA5 knockdown on apoptosis in Paz-treated L02 cells. CONCLUSIONS: In summary, our study revealed that Paz-induced liver toxicity is related to HSPA5 expression and l-ornithine metabolism pathway in mice.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».