CaV3.2 T-type calcium channels contribute to CGRP- induced allodynia in a rodent model of experimental migraine
Notice bibliographique
Résumé
Migraine is a painful neurological syndrome characterized by attacks of throbbing headache, of moderate to severe intensity, which is associated with photo- and phono- sensitivity as well as nausea and vomiting. It affects about 15% of the world’s population being 2–3 times more prevalent in females. The calcitonin gene-related peptide (CGRP) is a key mediator in the pathophysiology of migraine, and a significant advance in the field has been the development of anti-CGRP therapies. The trigeminal ganglion (TG) is thought to be an important site of action for these drugs. Moreover, experimental migraine can be induced by CGRP injection in the TG. The signaling pathway induced by CGRP in the TG is not fully understood, but studies suggest that voltage-gated calcium channels contribute to CGRP effects relevant to migraine. We hypothesised that CGRP injection in the TG enhances CaV3.2 T-type calcium channel currents to contribute to the development of periorbital mechanical allodynia. A Co-Immunoprecipitation assay in tsA-201 cells revealed that CaV3.2 channels form a complex with RAMP-1, a component of the CGRP receptor. Constitutive CGRPR activity was able to inhibit CaV3.2 channels and induce a depolarizing shift in both activation and inactivation curves. Incubation of TG neurons with CGRP increased T-type current density by ~ 3.6 fold, an effect that was not observed in TG neurons from CaV3.2 knockout mice. Incubation of TG neurons with Z944, a pan T-type channel blocker, resulted in an approximately 80% inhibition of T-type currents. In vivo, this treatment abolished the development of periorbital mechanical allodynia induced by CGRP in male and female mice. Likewise, CaV3.2 knockout mice did not develop periorbital mechanical allodynia after intraganglionic CGRP injection. Finally, we demonstrated that the CGRP effect depends on the activation of its canonical GPCR, followed by protein kinase A activation. The present study suggests that CGRP modulates CaV3.2 in the TG, an effect possibly mediated by the canonical CGRP receptor and PKA activation. The increase in T-type currents in the TG may represent a contributing factor for the initiation and maintenance of the headache pain during migraine.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».