Structural variant allelic heterogeneity in MECP2 duplication syndrome provides insight into clinical severity and variability of disease expression
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: MECP2 Duplication Syndrome, also known as X-linked intellectual developmental disorder Lubs type (MRXSL; MIM: 300260), is a neurodevelopmental disorder caused by copy number gains spanning MECP2. Despite varying genomic rearrangement structures, including duplications and triplications, and a wide range of duplication sizes, no clear correlation exists between DNA rearrangement and clinical features. We had previously demonstrated that up to 38% of MRXSL families are characterized by complex genomic rearrangements (CGRs) of intermediate complexity (2 ≤ copy number variant breakpoints < 5), yet the impact of these genomic structures on regulation of gene expression and phenotypic manifestations have not been investigated. METHODS: To study the role of the genomic rearrangement structures on an individual's clinical phenotypic variability, we employed a comprehensive genomics, transcriptomics, and deep phenotyping analysis approach on 137 individuals affected by MRXSL. Genomic structural information was correlated with transcriptomic and quantitative phenotypic analysis using Human Phenotype Ontology (HPO) semantic similarity scores. RESULTS: Duplication sizes in the cohort ranging from 64.6 kb to 16.5 Mb were classified into four categories comprising of tandem duplications (48%), terminal duplications (22%), inverted triplications (20%), and other CGRs (10%). Most of the terminal duplication structures consist of translocations (65%) followed by recombinant chromosomes (23%). Notably, 65% of de novo events occurred in the Terminal duplication group in contrast with 17% observed in Tandem duplications. RNA-seq data from lymphoblastoid cell lines indicated that the MECP2 transcript quantity in MECP2 triplications is statistically different from all duplications, but not between other classes of genomic structures. We also observed a significant (p < 0.05) correlation (Pearson R = 0.6, Spearman p = 0.63) between the log-transformed MECP2 RNA levels and MECP2 protein levels, demonstrating that genomic aberrations spanning MECP2 lead to altered MECP2 RNA and MECP2 protein levels. Genotype-phenotype analyses indicated a gradual worsening of phenotypic features, including overall survival, developmental levels, microcephaly, epilepsy, and genitourinary/eye abnormalities in the following order: Tandem duplications, Other complex duplications, Terminal duplications/Translocations, and Triplications encompassing MECP2. CONCLUSION: In aggregate, this combined analysis uncovers an interplay between MECP2 dosage, genomic rearrangement structure and phenotypic traits. Whereas the level of MECP2 is a key determinant of the phenotype, the DNA rearrangement structure can contribute to clinical severity and disease expression variability. Employing this type of analytical approach will advance our understanding of the impact of genomic rearrangements on genomic disorders and may help guide more targeted therapeutic approaches.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».