Heme promotes venetoclax resistance in multiple myeloma through MEK-ERK signaling and purine biosynthesis
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT: We previously demonstrated that reduced intrinsic electron transport chain (ETC) activity predicts and promotes sensitivity to the B-cell lymphoma 2 (BCL-2) antagonist, venetoclax (Ven), in multiple myeloma (MM). Heme, an iron-containing prosthetic group and metabolite, is fundamental to maintaining ETC activity. Interrogation of the cyclin D1 group 2 subgroup of MM from the Relating Clinical Outcomes in MM to Personal Assessment of Genetic Profile (CoMMpass) trial (NCT01454297), which can be used as a proxy for Ven-sensitive MM (VS MM), shows reduced expression of the conserved heme biosynthesis pathway gene signature. Consistent with this, we identified that VS MM exhibits reduced heme biosynthesis and curiously elevated hemin (oxidized heme) uptake. Supplementation with hemin or protoporphyrin IX (heme lacking iron) promotes Ven resistance, whereas targeting ferrochetalase, the penultimate enzyme involved in heme biosynthesis, increases Ven sensitivity in cell lines and primary MM cells. Mechanistically, heme-mediated activation of prosurvival rapidly accelerated fibrosarcoma-rat sarcoma virus-mitogen-activated protein kinase (MEK) signaling and metabolic rewiring, increasing de novo purine synthesis, were found to contribute to heme-induced Ven resistance. Cotargeting BCL-2 and myeloid cell leukemia-1 suppresses heme-induced Ven resistance. Interrogation of the Multiple Myeloma Research Foundation CoMMpass study of patients shows increased purine and pyrimidine biosynthesis to corelate with poor progression-free survival and overall survival. Elevated heme and purine biosynthesis gene signatures were also observed in matched relapse refractory MM, underscoring the relevance of heme metabolism in therapy-refractory MM. Overall, our findings reveal, for the first time, a role for extrinsic heme, a physiologically relevant metabolite, in modulating proximity to the apoptotic threshold with translational implications for BCL-2 antagonism in MM therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».