Variability in HIV-1 transmitted/founder virus susceptibility to combined APOBEC3F and APOBEC3G host restriction
Notice bibliographique
Résumé
Several APOBEC3 enzymes restrict HIV-1 by deaminating cytosine to form uracil in single-stranded proviral (-)DNA. However, HIV-1 Vif counteracts their activity by inducing their proteasomal degradation. This counteraction by Vif is incomplete, as evidenced by footprints of APOBEC3-mediated mutations within integrated proviral genomes of people living with HIV-1. The relative contributions of multiple APOBEC3s in HIV-1 restriction are not fully understood. Here, we investigated the activity of co-expressed APOBEC3F and APOBEC3G against HIV-1 Subtype B and Subtype C transmitted/founder viruses. We determined that APOBEC3F interacts with APOBEC3G through its N-terminal domain. We provide evidence that this results in protection of APOBEC3F from Vif-mediated degradation because the APOBEC3F N-terminal domain contains residues required for recognition by Vif. We also found that HIV-1 Subtype C Vifs, but not Subtype B Vifs, were less active against APOBEC3G when APOBEC3F and APOBEC3G were co-expressed. Consequently, when APOBEC3F and APOBEC3G were expressed together in a single cycle of HIV-1 replication, only HIV-1 Subtype C viruses showed a decrease in relative infectivity compared to when APOBEC3G was expressed alone. Inspection of Vif amino acid sequences revealed that differences in amino acids adjacent to conserved sequences influenced the Vif-mediated APOBEC3 degradation ability. Altogether, the data provide a possible mechanism for how combined expression of APOBEC3F and APOBEC3G could contribute to mutagenesis of HIV-1 proviral genomes despite the presence of Vif and provide evidence for variability in the Vif-mediated APOBEC3 degradation ability of transmitted/founder viruses.IMPORTANCEAPOBEC3 enzymes suppress HIV-1 infection by inducing cytosine deamination in proviral DNA but are hindered by HIV-1 Vif, which leads to APOBEC3 proteasomal degradation. Moving away from traditional studies that used lab-adapted HIV-1 Subtype B viruses and singular APOBEC3 enzymes, we examined how transmitted/founder isolates of HIV-1 replicated in the presence of APOBEC3F and APOBEC3G. We determined that APOBEC3F interacts with APOBEC3G through its N-terminal domain and that APOBEC3F, like APOBEC3G, has Vif-mediated degradation determinants in the N-terminal domain. This enabled APOBEC3F to be partially resistant to Vif-mediated degradation. We also demonstrated that Subtype C is more susceptible than Subtype B HIV-1 to combined APOBEC3F/APOBEC3G restriction and identified Vif variations influencing APOBEC3 degradation ability. Importantly, Vif amino acid variation outside of previously identified conserved regions mediated APOBEC3 degradation and HIV-1 Vif subtype-specific differences. Altogether, we identified factors that affect susceptibility to APOBEC3F/APOBEC3G restriction.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».