Aggregation promoting sequences rather than phosphorylation are essential for Tau-mediated toxicity in <i>Drosophila</i>
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Disease-modifying therapies for tauopathies like Alzheimer’s disease have targeted Tau hyperphosphorylation and aggregation, as both pathological manifestations are implicated in Tau-mediated toxicity. However, the relative contributions of these pathology-linked changes to Tau neurotoxicity remain unclear. Methods Leveraging the genetic tractability of Drosophila , we generated multiple inducible human Tau transgenes with altered phosphorylation status and/or aggregation propensity. Their individual and combined impact was tested in vivo by quantifying Tau accumulation and neurodegenerative phenotypes in the aging fly nervous system. Results We report that phospho-mimicking Tau (hTau2N4R E14 ) induced profound neurodegeneration, supporting a neurotoxic role for phosphorylation. However, when we rendered hTau2N4R E14 aggregation incompetent, by deleting the 306 VQIVYK 311 motif in the microtubule-binding region, neurotoxicity was abolished. Moreover, a peptide inhibitor targeting this motif efficaciously reduced Tau toxicity in aging Drosophila . Conclusion Neurodegeneration mediated by Tau hyperphosphorylation is gated via at least one aggregation-mediating motif on the protein. This highlights the primacy of blocking Tau aggregation in therapy, perhaps without the need to clear phosphorylated species.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».