Structure of the human autophagy factor EPG5 and the molecular basis of its conserved mode of interaction with Atg8-family proteins
Notice bibliographique
Résumé
The multi-step macroautophagy/autophagy process ends with the cargo-laden autophagosome fusing with the lysosome to deliver the materials to be degraded. The metazoan-specific autophagy factor EPG5 plays a crucial role in this step by enforcing fusion specificity and preventing mistargeting. How EPG5 exerts its critical function and how its deficiency leads to diverse phenotypes of the rare multi-system disorder Vici syndrome are not fully understood. Here, we report the first structure of human EPG5 (HsEPG5) determined by cryo-EM and AlphaFold2 modeling. Our structure revealed that HsEPG5 is constructed from helical bundles analogous to tethering factors in membrane trafficking pathways but contains a unique protruding thumb domain positioned adjacent to the atypical tandem LIR motifs involved in interaction with the GABARAP subfamily of Atg8-family proteins. Our NMR spectroscopic, molecular dynamics simulations and AlphaFold modeling studies showed that the HsEPG5 tandem LIR motifs only bind the canonical LIR docking site (LDS) on GABARAP without engaging in multivalent interaction. Our co-immunoprecipitation analysis further indicated that full-length HsEPG5-GABARAP interaction is mediated primarily by LIR1. Finally, our biochemical affinity isolation, X-ray crystallographic analysis, affinity measurement, and AlphaFold modeling demonstrated that this mode of binding is observed between Caenorhabditis elegans EPG-5 and its Atg8-family proteins LGG-1 and LGG-2. Collectively our work generated novel insights into the structural properties of EPG5 and how it potentially engages with the autophagosome to confer fusion specificity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».