Rewiring oncogenic signaling to RNA vector replication for the treatment of metastatic cancer
Notice bibliographique
Résumé
Despite recent advances, improvements to long-term survival in metastatic carcinomas, such as pancreatic or ovarian cancer, remain limited. Current therapies suppress growth-promoting biochemical signals, ablate cells expressing tumor-associated antigens, or promote adaptive immunity to tumor neoantigens. However, these approaches are limited by toxicity to normal cells using the same signaling pathways or expressing the same antigens, or by the low frequency of neoantigens in most carcinomas. Here, we report a fundamentally different strategy for designing safer and more effective anti-cancer therapies through the sensing of cancer-driving biochemical signals and their rewiring to virotherapeutic activation. Specifically, we rationally engineer a RNA vector to self-replicate and cause cytotoxicity in cancer cells exhibiting hyperactive HER2 (ErbB2), but not in normal cells with normal HER2 signaling. Compared to a widely tested virotherapeutic from the same vector family, our hyperactive ErbB2-restricted RNA vector (HERV) exhibits lower toxicity and greater activity against metastatic HER2-positive ovarian cancer in mice, extending survival independently of tumor antigenicity. Most importantly, HERV synergizes with standard-of-care chemotherapy against ovarian cancer metastases in vivo, with 43% of combination-treated subjects surviving for months beyond subjects treated with either therapy alone. Taken together, these results introduce rewiring of cancer-driving signaling pathways to virotherapeutic activation as a strategy for more specific and effective cancer treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».