T505A variant of ETV5 promotes proliferation of precursor B cells in a mouse model of acute lymphoblastic leukemia
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Precursor B cell acute lymphoblastic leukemia (pre-B-ALL) arises as a result of precursor B cells acquiring driver mutations that lead to arrested differentiation and increased proliferation. Identification of driver mutations and understanding their biological function is critical to understanding pre-B-ALL development and advancing disease treatment. Using a mouse model of pre-B-ALL driven by deletion of genes encoding the related E26-transformation-specific (ETS) transcription factors PU.1 and Spi-B, we performed whole exome sequencing to identify secondary driver mutations. We identified recurrent variants in E26 transformation-specific transcription variant 5 (ETV5) resulting in R392P, V444I, and T505A amino acid changes. We found that the R392P and V444I variants altered the ability of ETV5 to bind to DNA using electrophoretic mobility shift assay. R392P and V444I variants did not activate a Dual-Specificity-Phosphatase 6 (DUSP6) reporter. In contrast, T505A ETV5 could interact with DNA and activate the DUSP6 promoter. To determine biological function, we forced expression of wild type, R392P, V444I, or T505A ETV5 in an interleukin-7-dependent pre-B cell line. Proliferation and apoptosis assays showed that T505A ETV5 conferred a proliferative advantage to pre-B cells. RNA sequencing showed that expression of ETV5 variants significantly altered gene expression in cultured cells. Through gene set enrichment analysis, T505A was suggested to downregulate the p53 pathway and the anti-proliferative protein, B cell translocation gene 2 (encoded by Btg2 ). In summary, these data suggest that ETV5 mutations play a role in pre-B-ALL by affecting proliferation and cell survival.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».