Development of stem cell‐derived microfluidic models of the blood‐brain barrier in Alzheimer’s disease
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Drug discovery efforts in neurological diseases, such as Alzheimer's disease (AD), have had particularly poor outcomes due to the lack of models that capture the cerebral vasculature. There is an unmet need to develop models that capture the physiological challenge of overcoming the blood-brain barrier (BBB) and impacts of blood flow-induced shear stress. In this work, we use a microfluidic platform to model the cerebral vasculature in familial AD (fAD) using patient-derived brain endothelial-like cells (BECs) and neurons. METHOD: of shear stress for 72 hours prior to assessment of barrier permeability using a fluorescent tracer, monocyte adhesion, and efflux transport function using receptor-inhibition assays. RESULT: BECs derived from the patient with AD (AD-BECs) demonstrate reduced capacity for efflux transport by p-glycoprotein (p-gp), breast cancer resistant protein (BCRP), and multidrug resistant protein (MRP-1) compared to controls (fControl-BECs, **p = 0.0015, ***p = 0.0004, ***p = 0.0002, respectively). Under shear stress conditions, these impairments were not present, suggesting shear stress may play a protective role in maintaining efflux transport function. AD-BECs show enhanced susceptibility to cytotoxic effects of Aβ42 oligomers between concentrations of 1.25 ∼ 20 µM with cell viability reduced by 19 ∼ 24%. AD-BECs exhibit increased monocyte adhesion (1.9-fold; **p<0.01) which was reduced by the application of shear stress in both lines (AD: ***p<0.001; fControl: **p<0.01). CONCLUSION: This in-depth characterization of patient-derived BECs in both static and physiologically relevant shear conditions demonstrates the cerebral vasculature in fAD may be impaired in areas of drug transport, immune cell trafficking, and cytotoxicity, particular in the absence of shear stress as occurs in cerebral hypoperfusion.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».