Investigating the role of <i>SORL1</i> in mediating AD‐specific endolysosomal phenotypes in neurons and microglia
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Dysregulation of endolysosomal trafficking is a major pathogenic mechanism in Alzheimer’s disease (AD). From the family of AD‐linked endosomal pathway genes, SORL1 stands out as one of the highest risk factors. SORL1 encodes an endocytic sorting receptor that mediates endosomal trafficking and processing of key AD‐associated molecules, including pathogenic forms of amyloid‐β (e.g., Aβ42) and amyloid precursor protein (APP). Using complementary cell‐based model systems, we investigated the role of a protein‐truncating SORL1 variant on endolysosomal trafficking and APP processing. Method Induced pluripotent stem cell (iPSC) lines were derived from two siblings affected with early onset AD (EOAD) who carried a rare protein‐truncating deletion in SORL1 (rs1343336951; p.C1431fs). SORL1+/+ isogenic control iPSC lines were created from the patient lines using CRISPR/Cas9. After validation, the iPSC lines were differentiated into forebrain neurons and analyzed for endosomal trafficking defects. Additional analyses were completed in HEK293‐APPswe cells overexpressing SORL1 wild‐type (WT) or the C1431fs variant. Studies are underway that examine SORL1+/C1431fs microglia for defects in endolysosomal function. Result SORL1+/C1431fs neurons have increased localization of APP in early endosomes (p = 0.002), endosomal swelling (p = 0.004), and greater numbers of early endosomes per cell (p = 0.018). We additionally observe SORL1+/C1431fs neurons trending toward increased secretion of Aβ42 compared to controls. In HEK293 cells, C1431fs increased secretion of Aβ42 (p < 0.01), Aβ40 (p < 0.01), as well as APP soluble α‐secretase (sAPPα; p < 0.01) and β‐secretase (sAPPβ; p < 0.01) cleavage products. We additionally found C1431fs led to increased secretion of soluble SORL1 (p < 0.01). Surface biotinylation revealed C1431fs led to lower levels of SORL1 detected at the cell surface (p < 0.05). Conversely, C1431fs increased the amount of surface APP (p < 0.05). Conclusion Our results indicate that a single gene copy of the SORL1 C1431fs variant is sufficient to induce neuronal defects in endosomal trafficking and APP processing. Our findings are consistent with previously reported results from similar studies of SORL1 in cultured neurons. Ongoing studies in SORL1+/C1431fs microglia and neurons will help broaden our understanding of the role SORL1 plays in regulating endolysosomal phenotypes in multiple cell types implicated in AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».