Renal Tubule–Specific Angiotensinogen Deletion Attenuates SGLT2 Expression and Ameliorates Diabetic Kidney Disease in Murine Models of Type 1 Diabetes
Notice bibliographique
Résumé
The role of the intrarenal renin-angiotensin system (iRAS) in diabetic kidney disease (DKD) progression remains unclear. In this study, we generated mice with renal tubule (RT)-specific deletion of angiotensinogen (Agt; RT-Agt−/−) in both Akita and a streptozotocin (STZ)-induced mouse model of diabetes. Both Akita RT-Agt−/− and STZ-RT-Agt−/− mice exhibited significant attenuation of glomerular hyperfiltration, urinary albumin–to–creatinine ratio, glomerulomegaly, and tubular injury. Urinary Agt, angiotensin II (Ang II), and oxidative stress were decreased in Akita RT-Agt−/− mice compared with Akita mice. Moreover, thickened glomerular basement membranes, podocyte foot process effacement, and podocyte loss were ameliorated in Akita RT-Agt−/− mice compared with Akita mice. Mechanistically, intravital microscopy revealed that attenuation of glomerular hyperfiltration in Akita RT-Agt−/− mice was mediated via efferent arteriole vasodilation and afferent arteriole (AA) vasoconstriction. The AA vasoconstriction was regulated, at least partially, through tubuloglomerular feedback by downregulation of sodium–glucose cotransporter 2 (SGLT2) expression in renal proximal tubules. The renal protective effect of iRAS inactivation in Akita RT-Agt−/− mice was more evident than in Akita mice treated with RAS blockers. In vitro, Ang II stimulated and losartan and apocynin inhibited SGLT2 expression in immortalized human renal proximal tubular cells. These findings suggest targeting the iRAS may constitute effective treatment of DKD. Article Highlights Renin-angiotensin system (RAS) activation plays an important role in the progression of diabetic kidney disease (DKD). However, systemic RAS blockade alone is insufficient to reverse DKD progression. We hypothesized that intrarenal renin-angiotensin system (iRAS) activation plays a crucial role in the progression of DKD. We sought to elucidate the role of the iRAS in DKD progression. Selective deletion of angiotensinogen in renal tubules ameliorated the pathological features of DKD. Our study indicates that iRAS inactivation may be a potential approach for preventing DKD disease severity and its progression.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
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Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».