The mTOR‐4E‐BP1 axis controls microglia inflammatory and neurodegenerative responses
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Activation of the mTOR pathway is pivotal for microglia to induce and sustain neuroprotective functions (Ulland et al., 2017; Wang et al., 2022). mTOR complex 1 (mTORC1) inhibits the translation repressors, eukaryotic translation Initiation Factor 4E (eIF4E)-Binding Proteins (4E-BPs), via phosphorylation, which causes their release from eIF4E to promote mRNA translation (Hay and Sonenberg, 2004). mTORC1 promotes mitochondrial biogenesis via inhibition of 4E-BPs, by preferentially stimulating the translation of mitochondria-related mRNAs (Gandin et al., 2016; Morita et al., 2013). We investigated the mechanisms at the intersection of 4E-BP-dependent translational regulation and metabolism in microglial response to soluble Aβ. METHOD: We carried out immunoblot analysis to investigate the phosphorylation status of 4E-BP1, the isoform most abundant in microglia, following exposure to Ab. We manipulated the mTOR pathway by knocking out the downstream effectors, 4E-BPs, to alleviate translation suppression in microglia in vitro and in vivo. We crossed the microglia-specific 4E-BPs knockout mouse with a RiboTag mouse to pull-down ribosome-bound mRNAs, providing a genome-wide pool of actively translating mRNAs in the absence or presence of 4E-BPs. Finally, we examined the relationship between 4E-BP1 levels and neuroinflammation markers in cerebrospinal fluid (CSF) of AD patients. RESULT: We showed that 4E-BP1 is inhibited acutely upon exposure to soluble Ab, which is dependent on Spleen Tyrosine Kinase (SYK) activation upstream of mTORC1, but is reduced upon chronic exposure. Furthermore, 4E-BP1 expression is induced during prolonged exposure to Ab. The deletion of 4E-BPs in microglia in vitro leads to an increase in mitochondrial mass and reliance on oxidative phosphorylation while decreasing expression of pro-inflammatory mediators and cell death upon exposure to Ab. We observed that increased levels of 4E-BP1 in the CSF of patients with Aβ pathology are associated with higher neurodegeneration (Nfl) in the presence of microglial activation. CONCLUSION: We demonstrate that mTORC1 signaling critically impacts microglia physiology and promotes neuroprotective functions via 4E-BP1 inhibition. 4E-BP1 activity in microglia engenders a dysfunctional or detrimental state that may lead to increased neurodegeneration. Therefore, 4E-BP1 is an attractive target for microglia modulation in AD.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
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