Alzheimer’s Disease: Because Amyloid‐β Cannot Differentiate Between Bacteria and Neurons
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: An explicit molecular level understanding of Alzheimer's Disease (AD) remains elusive. What initiates the disease and why does it progress? Answering these questions will be crucial to the development of much needed new diagnostics and therapeutics. Though the amyloid hypothesis is often debated, recent biologic trial results support a role for Aβ in AD pathogenesis. However, there are other tenable hypotheses, most notably neuroinflammation, but also gliopathy, synaptopathy, mitochondriopathy, and oxidative stress. Is it possible to formulate a model of AD that incorporates multiple proposed hypotheses into a single unifying conceptual approach? We seek to answer this question. METHOD: We performed a comprehensive series of in silico, in vitro and in vivo studies explicitly evaluating the atomistic-molecular mechanisms of Aβ-mediated neurotoxicities as well as Aβ's antimicrobial and immunomodulatory effects. The molecular effects of Aβ and various cytokines on mitochondria, neuronal membranes and synapses were also explicitly studied. RESULT: Membranes are a mosaic of lipophilic and hydrophilic (negatively-charged) regions organized in specific geometric patterns. Our studies show that bacterial membranes and neuronal membranes have essentially identical patterns, making neurons inadvertently susceptible to molecules targeting bacterial membranes. From this, a new model of AD emerges: In response to various immunostimulatory events (infection, trauma, ischemia, diabetes, air pollution), Aβ is released as an immunopeptide (kinocidin-type cytokine) which exhibits both immunomodulatory and antimicrobial properties (whether bacteria are present, or not); this inflicts a misdirected attack upon 'self' neurons, arising from the essentially identical membrane surface electrotopologies between neurons (especially at the synapse) and bacteria - causing neuronal death by mistaken identity. Following this self-attack, the resulting necrotic neuronal breakdown products diffuse to adjacent neurons eliciting further release of Aβ, leading to a self-perpetuating cycle. CONCLUSION: We propose that AD occurs because Aβ is an immunopeptide that cannot differentiate neurons from bacteria - a case of mistaken identity that leads to an innate autoimmune response in which Aβ extracellularly attacks neuronal membranes, particularly at the synapse, while also intracellularly attacking mitochondria.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».