Immunodepletion of amyloid‐associated matrisomal proteins reduces Aβ in hiPSC‐derived neurons
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Large-scale unbiased proteomic profiling studies have identified a cluster of 31 proteins co-expressed with APP, which is termed the matrisome module 42 (M42). M42 is enriched in AD risk genes, including APOE, with mostly secreted proteins that bind heparin, collectively strongly correlate with the burden of brain pathology and cognitive trajectory, and localize to amyloid plaques in AD brain. For these reasons, M42 has been nominated as a novel therapeutic target for enabling drug discovery by our TREAT-AD Center. Here we immunodeplete several M42 proteins including MDK, SFRP1, HTRA1, QPRT, PTN, and SMOC1 using iPSC-derived neurons modeling autosomal dominant AD to investigate effects on amyloid production. METHOD: The AD-related APP Swedish mutation (APP KM670/671NL) was introduced into the well-characterized wildtype control iPSC line (WTC-11), and programming by the transcription factor neurogenin-2 (NGN2) was used to generate cultures of high purity excitatory neurons. Inhibition of a collection of M42 proteins with strong correlation with AD endophenotypes was performed by treating neurons with recombinant monoclonal antibodies. Western blot was used to confirm immunodepletion of the secreted protein targets, as well as to measure p-Tau and total Tau. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) kits specific for human Aβ40 and Aβ42 were used to quantify Aβ species. RESULT: Aβ40, Aβ42, p-Tau (AT8), p-Tau (S396), and total Tau, as well as ECM-associated proteins (MDK, SFRP1, HTRA1, QPRT, PTN, SMOC1) were elevated in neuronal media and cell lysate derived from hiPSCs carrying the APP Swedish mutation relative to WT controls. Immunodepletion of MDK, HTRA1, and PTN reduced Aβ species in neuronal media, while immunodepletion of QPRT increased Aβ species and SFRP1 showed no significant changes. CONCLUSION: hiPSCs with the APP Swedish mutation express and secrete increased levels of several M42 amyloid-associated proteins as in human AD. Reductions in Aβ species following immunodepletion of MDK, HTRA1, and PTN demonstrate the utility of hiPSC models for probing M42 function and therapeutic potential for AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».