The protein kinase C modulator bryostatin-1 therapeutically targets microglia to attenuate neuroinflammation and promote remyelination
Notice bibliographique
Résumé
In multiple sclerosis (MS), microglia and macrophages within the central nervous system (CNS) play an important role in determining the balance among demyelination, neurodegeneration, and myelin repair. Phagocytic and regenerative functions of these CNS innate immune cells support remyelination, whereas chronic and maladaptive inflammatory activation promotes lesion expansion and disability, particularly in the progressive forms of MS. No currently approved drugs convincingly target microglia and macrophages within the CNS, contributing to the lack of therapies aimed at promoting remyelination and slowing disease progression for individuals with MS. Here, we found that the protein kinase C (PKC)-modulating drug bryostatin-1 (bryo-1), a CNS-penetrant compound with an established human safety profile, shifts the transcriptional programs of microglia and CNS-associated macrophages from a proinflammatory phenotype to a regenerative phenotype in vitro and in vivo. Treatment of microglia with bryo-1 stimulated scavenger pathways, phagocytosis, and secretion of factors that prevented the activation of neuroinflammatory reactive astrocytes while also promoting neuroaxonal health and oligodendrocyte differentiation. In line with these findings, systemic treatment of mice with bryo-1 augmented remyelination after a focal demyelinating injury. Our results demonstrate the potential of bryo-1 and possibly a wider class of PKC modulators as myelin-regenerative and supportive agents in MS and other neurologic diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».