Adenomas from individuals with pathogenic biallelic variants in the MUTYH and NTHL1 genes demonstrate base excision repair tumour mutational signature profiles similar to colorectal cancers, expanding potential diagnostic and variant classification applications
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Colorectal cancers (CRCs) from people with biallelic germline likely pathogenic/pathogenic variants in MUTYH or NTHL1 exhibit specific single base substitution (SBS) mutational signatures, namely combined SBS18 and SBS36 (SBS18+SBS36), and SBS30, respectively. The aim was to determine if adenomas from biallelic cases demonstrated these mutational signatures at diagnostic levels. METHODS: Whole-exome sequencing of FFPE tissue and matched blood-derived DNA was performed on 9 adenomas and 15 CRCs from 13 biallelic MUTYH cases, on 7 adenomas and 2 CRCs from 5 biallelic NTHL1 cases and on 27 adenomas and 26 CRCs from 46 non-hereditary (sporadic) participants. All samples were assessed for COSMIC v3.2 SBS mutational signatures. RESULTS: ). Additionally, a compound heterozygote with the c.1187G>A p.(Gly396Asp) pathogenic variant and the c.533G>C p.(Gly178Ala) variant of unknown significance (VUS) in MUTYH demonstrated high levels of SBS18+SBS36 in four adenomas and one CRC, providing evidence for reclassification of the VUS to pathogenic. CONCLUSIONS: SBS18+SBS36 and SBS30 were enriched in adenomas at comparable proportions to those observed in CRCs from biallelic MUTYH and biallelic NTHL1 cases, respectively. Therefore, testing adenomas may improve the identification of biallelic cases and facilitate variant classification, ultimately enabling opportunities for CRC prevention.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».