APOEε4 drives microglial activation in the medial temporal cortex in individuals across the AD spectrum
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Microglial activation is an early phenomenon in Alzheimer’s disease (AD) that may occur prior to and independently of amyloid‐β (Aβ) aggregation. Compelling experimental evidence suggests that the apolipoprotein E ε4 (APOEε4) allele may be a culprit of early microglial activation in AD. However, it is unclear whether the APOEε4 genotype is associated with microglial reactivity in the living human brain. In individuals across the aging and AD spectrum, we tested the hypothesis that APOEε4 associates with microglial activation. Method We studied 118 individuals (79 cognitively unimpaired [CU], 23 with mild cognitive impairment [MCI], and 16 with AD dementia) from the Translational Biomarkers in Aging and Dementia (TRIAD) cohort. Individuals had available [18F]AZD4694 Aβ PET, [18F]MK6240 tau PET, [11C]PBR28 microglial activation PET, and magnetic resonance imaging (MRI), as well as APOE genotyping. To increase the reliability of our results, we only included high‐affinity binders for the [11C]PBR28 radiotracer. In a subgroup of 42 individuals with longitudinal clinical and MRI data, we further assessed longitudinal hippocampal atrophy and clinical deterioration. Result Voxel‐wise analysis revealed that APOEε4 carriership was associated with increased [11C]PBR28 uptake mainly in the medial temporal cortex (Figure 1A and B), and this effect of APOEε4 was independent of Aβ and tau accumulation. Region‐wise analyses demonstrated that APOEε4 carriers presented increased [11C]PBR28 SUVR relative to noncarriers only in Braak I‐II regions (Figure 1C), which further supports that APOEε4‐related microglial activation occurs specifically in medial temporal structures. Lastly, we found that [11C]PBR28 uptake in brain regions vulnerable to APOEε4 effects is associated with subsequent hippocampal atrophy and clinical decline over 2 years (Figure 2). Conclusion These results support a model in which APOEε4 plays a role in early AD progression by contributing to microglial activation in medial temporal regions. Our findings provide a rationale for the development of novel AD therapies targeting the interplay between ApoE and neuroinflammation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».