Aggregation Trumps Phosphorylation in Tau‐mediated Toxicity
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Disease‐modifying therapies for tauopathies like Alzheimer’s disease have targeted Tau hyperphosphorylation and aggregation, as both pathological changes are implicated in Tau‐mediated toxicity. However, the interplay between Tau hyperphosphorylation and aggregation, and their relative contribution towards overall Tau toxicity is not entirely understood. Method Leveraging the genetic tractability of Drosophila, we generated novel transgenic lines designed to manipulate Tau phosphorylation and aggregation to address these questions and unpick the relationship between these pathological changes. Tau accumulation and neurodegenerative phenotypes were visualised and quantified using Confocal and super resolution (Structured Illumination Microscopy, SIM) microscopy. Changes in total and phosphorylated Tau in Drosophila brain homogenates were also quantified by western blot analysis. Result We report profound neurodegeneration following expression of phospho‐mimicking human Tau, indicative that phosphorylation is a key driver of Tau toxicity in tauopathies. However, when Tau is rendered unable to aggregate, through deletion of a known aggregation motif, Tau toxicity was completely abolished even in the presence of phospho‐mimicking mutations. To phenocopy the neuroprotective effects of genetically suppressing aggregation, a peptide inhibitor that targets the same aggregation‐promoting motif, was also efficacious in significantly reducing Tau phenotypes throughout the lifespan of Tau expressing flies. Conclusion Our data demonstrates that Tau phosphorylation mediates neurodegeneration through a mechanism gated via Tau aggregation such that if hyperphosphorylated Tau cannot aggregate, it is no longer toxic. These results should inform the next generation of Tau therapeutics as suppression of Tau aggregation may have profound disease‐modifying potential without the need to clear pathogenic phosphorylated species. Funded by Alzheimer’s Society of Canada and Mike & Valeria Rosenbloom Foundation Research Award: Award Number: AWD‐019542 ALZSOCCA 2020o.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».