Novel approach to optimization of Alzheimer’s vaccine configuration for maximal targeting of toxic amyloid‐beta oligomers
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background A large body of evidence now indicates that the most pathogenic species of Aß in Alzheimer’s disease (AD) consist of soluble toxic oligomers (AßO) as opposed to insoluble fibrils and monomers. Using our computational platform, we identified 4 different AßO‐restricted conformational B cell epitopes (300, 301, 303, 305) that were tested as vaccines for their ability to induce an antibody response that selectively targets toxic AßO, without inducing potentially detrimental B or T cell responses against plaque or normal Aß. A novel ex vivo approach was then used to select an optimal vaccine configuration amongst the 15 possible combinations of the 4 epitopes to provide maximal binding to a toxic oligomer‐enriched low molecular weight (LMW) fraction of soluble AD brain extracts. Method Mice were vaccinated with four different AßO‐restricted conformational B cell epitopes conjugated to KLH to provide T cell help and formulated with QS‐21 adjuvant. Serum IgG titers against the peptide epitopes were measured by ELISA and T helper cell responses by ELISPOT. The reactivity of serum antibodies with AßO versus monomers was evaluated by SPR, and plaque binding by immunohistochemistry. Result All 4 epitopes elicited robust antibody responses when administered either individually or together as part of a quadrivalent vaccine. ELISPOT analysis showed a T cell response to KLH and not the AßO B cell epitopes. Serum antibodies elicited by the monovalent and quadrivalent vaccines all showed the desired selectivity and reacted with AßO only, not monomers nor plaque. Comparison of the SPR binding responses to the toxic AßO‐enriched LMW fraction of AD brain extract by equivalent amounts of IgG from immune serum of monovalent vaccines vs mixtures of 2, 3 or 4 sera was used to rank vaccine configurations. Interestingly, maximal reactivity was observed with immune IgG against the monovalent vaccine containing epitope 301, the target of PMN310, our clinical‐stage monoclonal antibody. There was no advantage of additional epitopes beyond 301 alone. Conclusion Vaccination with AßO‐restricted conformational B cell epitopes conjugated to KLH produced strong antibody responses with no measurable pro‐inflammatory T cell responses against Aß. Immunization with epitope 301 alone was sufficient to produce maximal reactivity against brain AßO.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».