The Emory‐Sage‐SGC‐JAX TREAT‐AD Center: Target Enabling Packages for Alzheimer’s Disease Emerging Targets
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background There is an urgent need for new therapeutic and diagnostic targets for Alzheimer’s disease (AD). Dementia afflicts roughly 55 million individuals worldwide, and the prevalence is increasing with longer lifespans and the absence of preventive therapies. Given the demonstrated heterogeneity of Alzheimer’s disease in biological and genetic components, it is critical to identify new therapeutic approaches. The Emory‐Sage‐SGC‐JAX TREAT‐AD Center is generating and openly distributing validated experimental tools necessary to test target predictions generated through sequence‐based characterization of human disease state. We believe that these tools and reagents, including chemical and biological probes that target the multifaceted dysregulation in the brains of AD patients, will advance the discovery of potential drug targets for AD. Method Our Center has focused on developing a robust target prioritization and target enabling package (TEP) development pipeline, where we not only produced, characterized, and validated key enabling reagents for dozens of potential AD drug targets for which there were few reagents, but also developed new approaches to expedite target prioritization and organization, antibody characterization, and chemical probe discovery. The current target portfolio was assembled by evaluating prioritized understudied proteins by the AMP‐AD consortium and additional NIA‐supported AD consortia. Nominated targets were evaluated by calculating an unbiased AD risk score and then mapped to 19 biological domains (BDs) that describe and codify the different processes that are dysregulated in AD and prioritized based on multiple lines of evidence for overall AD‐risk. Targets that meet criteria for development are evaluated to identify a set of experimental reagents necessary for hypothesis testing. Result We have prioritized more than 50 understudied targets for TEP development. For each understudied target, a TEP includes expression constructs, purified protein and methods, validated knockout cell lines, and antibody validation. For a subset of tractable targets additional TEP components include assay development, crystal structures, screening, and probe development. Advanced targets include SYK, DDX1, SDC4, ARHGEF2, and MDK. Conclusion All data, protocols, reagent sets, and chemical tools will be made widely available on the AD Knowledge Portal with no intellectual property claims. For more information see www.treatad.org .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,008 | 0,006 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,003 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,019 | 0,016 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».