DNA-binding affinity and specificity determine the phenotypic diversity in BCL11B-related disorders
Notice bibliographique
Résumé
BCL11B is a Cys2-His2 zinc-finger (C2H2-ZnF) domain-containing, DNA-binding, transcription factor with established roles in the development of various organs and tissues, primarily the immune and nervous systems. BCL11B germline variants have been associated with a variety of developmental syndromes. However, genotype-phenotype correlations along with pathophysiologic mechanisms of selected variants mostly remain elusive. To dissect these, we performed genotype-phenotype correlations of 92 affected individuals harboring a pathogenic or likely pathogenic BCL11B variant, followed by immune phenotyping, analysis of chromatin immunoprecipitation DNA-sequencing data, dual-luciferase reporter assays, and molecular modeling. These integrative analyses enabled us to define three clinical subtypes of BCL11B-related disorders. It is likely that gene-disruptive BCL11B variants and missense variants affecting zinc-binding cysteine and histidine residues cause mild to moderate neurodevelopmental delay with increased propensity for behavioral and dental anomalies, allergies and asthma, and reduced type 2 innate lymphoid cells. Missense variants within C2H2-ZnF DNA-contacting α helices cause highly variable clinical presentations ranging from multisystem anomalies with demise in the first years of life to late-onset, hyperkinetic movement disorder with poor fine motor skills. Those not in direct DNA contact cause a milder phenotype through reduced, target-specific transcriptional activity. However, missense variants affecting C2H2-ZnFs, DNA binding, and "specificity residues" impair BCL11B transcriptional activity in a target-specific, dominant-negative manner along with aberrant regulation of alternative DNA targets, resulting in more severe and unpredictable clinical outcomes. Taken together, we suggest that the phenotypic severity and variability is largely dependent on the DNA-binding affinity and specificity of altered BCL11B proteins.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».