Novel Immune Response Evasion Strategy to Redose Adeno-associated Viral Vectors and Prolong Survival in Surfactant Protein-B–Deficient Mice
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Surfactant protein-B (SP-B) deficiency is a lethal neonatal respiratory disease with few therapeutic options. Gene therapy using adeno-associated viruses (AAVs) to deliver human SFTPB cDNA (AAV-hSPB) can improve survival in a mouse model of SP-B deficiency. However, the effect of this gene therapy wanes. Gene therapy efficacy could be prolonged if AAV vectors could be redosed, but readministering vectors is hindered by an immune response that includes TLR9 (Toll-like receptor 9) recognition of unmethylated CpG DNA motifs in the AAV genome. One strategy to mitigate TLR9 recognition of AAV is to incorporate decoy nucleotide sequences within the AAV genome. In this work we examined if an AAV containing these TLR9 inhibitory oligonucleotide sequences (AAV-hSPBTLR9i) could mitigate the immune response sufficiently to redose AAV in the lungs and prolong the survival of SP-B–deficient mice. Indeed, AAV-hSPBTLR9i could be redosed multiple times, which significantly improved survival in our mouse model. This was partially a result of long-term increased SFTPB RNA and SP-B protein expression. Conversely, redosing AAV-hSPB resulted in the rapid death of SP-B–deficient mice after the second AAV dose. TLR9 inhibition enabled readministration by avoiding the broad stimulation of genes belonging to multiple pathways in the host immune and inflammatory responses, including components of the IFN pathways. Thus, redosing of AAV vectors in the lungs using TLR9 inhibitory sequences is a promising strategy for prolonging gene therapy efficacy, with a proof of concept for AAV readministration in a clinically relevant mouse model of SP-B deficiency.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».