Loss of NF1 Accelerates Uveal and Intradermal Melanoma Tumorigenesis, and Oncogenic GNAQ Transforms Schwann Cells
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT: NF1 encodes the multifunctional tumor suppressor protein, neurofibromin, which is best known for its causative role in neurofibromatosis type 1 and in regulating MAPK signaling. Neurofibromin, in a context-specific manner, is involved in various tumorigenic processes, including those in melanocytes. This study investigated whether NF1 loss can collaborate with oncogenic GNAQ to promote melanoma in the dermis or eyes, in which the Gαq pathway is almost always activated. We found that heterozygous 17q11.2 loss that includes the NF1 locus is a recurrent phenomenon in human intradermal and uveal melanomas described in the literature. We studied the effects of Nf1 haploinsufficiency in mice expressing oncogenic GNAQQ209L in melanocytes and Schwann cells of peripheral nerves using the Plp1-creERT transgene with tamoxifen at 5 weeks of age. Nf1 haploinsufficiency accelerated melanoma formation and/or growth. RNA sequencing analysis found significant pathways related to cAMP signaling and myogenesis. In addition, 20% of the differentially expressed genes were homologous to genes for which expression correlates with prognosis in human uveal melanoma. Unexpectedly, we found that GNAQQ209L alone was sufficient to drive cutaneous nerve sheath tumors, with one GNAQQ209L-expressing Nf1 haploinsufficient mouse also developing a plexiform variant. These tumors strongly resembled neurofibromas. We searched the cBioPortal for Cancer Genomics database and found plexiform neurofibromas with the GNAQT96S hotspot mutation. The Plp1-creERT; GNAQQ209L model with tamoxifen at 5 weeks may be useful as a preclinical model for neurofibroma. Our studies emphasize the importance of GNAQ and NF1 in regulating neural crest–derived cells existing in a dermal-like environment. SIGNIFICANCE: These results indicate that NF1 loss in intradermal and uveal melanomas is a potentially significant finding. They emphasize the importance of neurofibromin in cAMP signaling. They show for the first time that oncogenic GNAQ can transform Schwann cells in mice. The Plp1-creERT transgene with tamoxifen given at 5 weeks may be a particularly good strategy for modeling cutaneous neurofibroma and plexiform neurofibroma.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».